선천성 심장질환에서 게놈을 이용한 새로운 변이 발견

　

  최근 여성의 출산연령이 고령화 되어짐에 따라 태아에서 기형발병률이 과거에 비해 높아졌다는 보고가 있다. 이에 따라 출산 전 유전자 및 염색체 검사 등이 필수적이 되었으며, 이 외에도 추가적인 검사항목이 증가하고 있다. 태아발달 중 가장 쉽게 탐지가 가능한 이상은 심장질환으로 심장에서 비정상적인 혈류의 흐름으로 초기이상이 판단된다.

　

선천성 심장질환이란

　

　

  자궁 내 태아기 3주에서 8주 사이에 만들어지는데 선천성 심장병이란 심장 형성 및 발달 과정 중에 문제가 발생하여 초래되는 질환으로 원인은 뚜렷하지 않으나 유전적 요인, 태생기의 심내막염, 모체의 감염증 등이 원인중의 하나로 생각되고 있다. 선천성 심장병 환자 가운데 1/4~1/2 정도만 치료를 필요로 하는데, 수술 및 약물 등으로 치료가 가능하고 의학의 발달로 인해 예후도 좋은 편에 속하는 질병이다.

　

선천성 심장질환에서 드노보 변이탐색

　

  선천성 심장질환 환자 362명과 정상환자 264명을 모집하고 이들의 부모에서도 혈액을 취하여 엑솜시퀀싱(Illumina Hiseq)을 하였다. 또한 선천성 심장질환과 연관성이 있는 유전자들이 심장발달 단계에서 발현될 것이라는 가정하에, 태아단계의 마우스로부터 심장을 적출하여 RNA 발현을 조사하였다. RNA 발현이 높은 유전자(4,169개)를 선별한 다음, 유전자에서 드노보 변이를 탐색하였다.

　

  드노보 변이 탐색과정은 먼저 척추동물 이종상동성에서 약하게 보존된 위치에 있는 미스센스 변이를 제거하고, 그 다음으로 높게 보존된 지역에 있는 미스센스 변이를 제거하였다. 그 결과, 미성숙 종결변이, splice 자리와 frame shift 등이 남았으며 이를 손상변이라고 칭하였다. 정상군 그룹과 비교하였을 때, 선천성 심장질환을 가진 그룹에서 더 많은 변이가 일어남을 확인할 수 있었다.

　

  또한, 선천성 심장질환 환자에서 발견된 드노보 변이에서 보존된 미스센스 변이와 비 보존된 미스센스 변이보다는 손상된 변이가 더 선천성 심장질환과 연관이 있다는 결과를 보여주었다. 그리고 유전자 분석결과 H3K4 메틸레이션 과정과 염색질 변화와 관련 있는 유전자들이 많이 분포됨을 알 수 있었다.

　

유전자변이와 심장기형의 관계

　

  좀더 자세히 보면 H3K4 methylation과 관련 있는 유전자는 MLL2, WDR5, CHD7, KDM5A, KDM5B, UBE2B, RNF20, USP44이며 H3K27 methylation과 관련 있는 유전자는 SMAD2 하나였다. H3K4 methylation과 관련 있는 유전자의 변이를 가진 선천성 심장질환 환자의 표현형은 뿔 모양의 심장모양, 좌심실 폐쇄, 심장의 위치이상 등 다양하였으나, SMAD2 변이를 가진 환자의 표현형은 심장의 위치이상만 확인되었다. 각각 유전자들의 변이에 따른 심장기형은 심장기형을 가진 동물모델을 통한 추가 실험을 통해 유전변이와 기형과의 연관성 분석이 필요하다.

　

맺음말

　

  선천성 심장병의 경우, 부모에서 질환을 가지지 않음에도 불구하고 자식세대에서 발병되는 경우가 많다. 그렇기 때문에 선천성 심장병과 연관성 있는 드노보 변이를 발견하고자 연구를 하였다. 이 연구를 통해 대규모의 코호트 샘플에서 NGS를 이용한 분석이 쉽고 빠르다는 것을 알 수 있었으며 또한 질병과 연관성 있는 드노보 변이 발견도 가능하다는 점을 확인할 수 있었다.

　

참고문헌

　

1. Shilatifard, A. The COMPASS family of histone H3K4 methylases: mechanisms of regulation in development and disease pathogenesis. Annu. Rev. Biochem. 81, 65–95 (2012).

2. Reller, M. D., Strickland, M. J., Riehle-Colarusso, T., Mahle, W. T. & Correa, A. Prevalence of congenital heart defects in metropolitan Atlanta, 1998–2005. J. Pediatr. 153, 807–813 (2008).

　

역저자

　

글 : Jeon.EunSook(eunsook.jeon@therabio.kr)

편집 : Park.HyeonJi, Ahn.Kung

키워드 : 선천성 심장병(Congenital heart disease,CHD), 엑솜 시퀀싱, 메틸레이션(methylation)