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STAMBP유전자 변이에 의한 모세혈관 기형으로 소두증
그림 1 Homo floresiensis
영화 “반지의 제왕”을 보면 다른 등장 인물들 보다 키가 매우 작은 호빗(Hobbit) 족이 나온다. 이들은 보통 사람들 키의 70% 정도 밖에 안되지만 다른 인간보다 더 뛰어난 지혜와 판단력으로 과업을 수행한다. 실제로 2007년, 인도네시아 플로레스 섬에서 발견된 왜소 인류들이 호빗족이라는 논란이 있었다. 1만 8천년 전의 왜소 인류인 “호모 플로레시엔시스”의 화석의 특징이 큰 자몽 정도 크기의 두개골을 가지고 있었다. 그렇다면, 호빗족은 소두증에 걸린 현생 인류인가?
이처럼 소두증에 대한 관심이 높은데, 캐나다 동부 온트리올의 어린이 병원의 연구진들이 10명의 모세혈관 기형에 의한 소두증 어린이 환자의 게놈을 해독하였다. 특히 소두증-모세혈관기형(MIC-CAP) 증후군은 피질이 위축되는 증상을 시작으로 소두증이 나타난다. 그 증상은 심각한 간질과 발달장애, 그리고 피부에 작은 모세혈관 기형이 나타난다. 5명의 환자는 전장 게놈 해독을 하여, MIC-CAP(Microcephaly–capillary malformation) 증후군과 STAMBP 유전자의 열성 변이를 발견하였다.
STAMBP 유전자
STAMBP(STAM-binding protein) 유전자는 세포 표면에서 세포내 섭취(endocytosis)와 분리(sorting)을 하는 중요한 열쇠로 알려져 있다. 소두증 환자들은 STAMBP 유전자의 발현이 현저히 적다. 또한 유비퀴틴(ubiquitin)의 응집력이 증가하여 신경장애를 일으키고, 세포 자살(apoptosis)의 증가와 RAS-MAPK와 PI3K-AKT-mTOR 신호 경로를 저해시킨다. RAS-MAPK와 PI3K-AKT-mTOR 신호 경로는 모세혈관의 이상과 관련이 있고, dUB 단백질의 결함이 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
남매 관계의 두 아이를 포함하여, 소두증 환자 10명 중 6명에게서 MIC-CAP 증후군이 나타났다. 모두 모세혈관 기형종이 온 몸에 퍼져있었고, 심각한 소두증 증상인 발작과 영아 연축, 발달장애, 뼈 형성 저해, 뇌성마비, 근육간 대 경련증 등의 증상이 나타났다. 그 중에서도 모세혈관 이상은 RAS-MAPK 신호 경로의 기능과 관련이 있으며, RASA1 유전변이와 KRIT1 유전변이가 환자에서 발견된다. RASA1 유전변이는 모세혈관 이상에 관련이 있으며, KRIT1 유전변이는 각화성 모세혈관을 유발하는 RAS 유전자에 연관된 단백질 1A에 문제를 일으킨다.
MIC-CAP신드롬을 가진 9가족
환자 9.1에서는 뇌를 자기공명영상 촬영에서처럼 뇌에 위축증이 나타나서 빈 공간이 많이 보였다. 또한 저수초(수초가 적게 나타나는 증상)와 해마경화증(내측두엽에 위치하고 있는 해마는 기억등록 과정에 중요한 역할을 하는데, 이 부위기 작아지는 증상)도 보였다. 다른 환자들에서는 손톱과 발톱의 형성이 저해되거나 모세혈관이 2~3mm부터 15~20mm까지 다양하게 기형이 나타났다.
9가족(10명) 중 5명의 엑솜을 해독하였다. 그 중 2명의 아이들은 한 가족이나부모와 혈연관계가 없었다. 소두증은 열성 유전으로 희귀 단백질 변이에 초점을 맞추고 진행되었으며, 참조 게놈으로 이용한 데이터는 dbSNP131, 1000 Genome Project에서 159명의 정상인 엑솜을 이용하였다. 엑솜 해독된 5명 중 4명에서 STAMBP 유전자 변이가 확인되나, 나머지 4명의 환자를 생어로 해독하였고, 9가족 모두에서 열성 유전된 사실은 동일하였다.
STAMBP 유전자 변이를 가진 한 환자(7.1)는 인트론에서 발견되었다. 또 어떤 환자(5.1)에서는 엑솜 해독으로는 변이를 찾을 수 없는 경우도 있었다. STAMBP 유전자의 결손을 찾을 수 없었고, 25개 표지자(probe)를 이용하여 단일 염기 변이를 분석해 보았다. 40Mb 지역의 copy가 동형접합성(homozygosity)이 다양한 STAMBP 유전자로 확인되었으며, 이러한 환자에서는 STAMBP 유전자에 단백질 결합이 심하게 감소된 것을 확인할 수 있었다. 180bp 지역에서는 pseudo-exon이 발견되었는데, 이는 조기 종결코돈을 유발하는 동형접합적 변이를 유발하였다. 환자(4.1)은 생어 해독법을 이용하여 동형접합적 종결 변이를 확인하였는데, 혈족 유전으로 인한 상염색체 열성 유전이 아니라 모계로부터만 변이 유전자를 받았다.
연구를 통해 모든 환자에서 STAMBP 유전자 변이를 확인하였으며, 6개의 missence mutation과 2개의 nonsense mutation, 그리고 2개의 frame shift mutation이 나타났다.
STAMBP 변이
STAMBP는 MIT(microtubule-interacting and transport), STAM이 결합되는 도메인을 포함하고 있는 유전자로, 세포막을 뚫고 나오는 작용(Endosomal sorting)이나 수송을 조절(trafficking machinery)하는 역할을 한다. Endosomal sorting 복합체는 ESCRT(endosomal sorting complex required for transport)를 필요로 하는데, 이는 유비퀴틴 단백질을 구분 짓는 것으로, STAMBP 유전자가 유비퀴틴 수용체와 endosomal sorting ESCRT 메커니즘 조절에 연관이 있다.
ESCRT 기능 장애는 유비퀴틴 단백질이 축적되는 것과 관련이 있는데, 유비퀴틴 단백질의 응축으로 인해 생기는 뇌병변은 소두증에 영향을 주며, MIC-CAP 증후군에도 관련이 있다. STAMBP 변이로 인해 유비퀴틴 응집이 증가된 환자의 siRNA 응집 량이 증가된 것을 확인할 수 있었다.
또 추가적으로 STAMBP 변이 환자와 정상인의 림프구로 실험한 결과, 환자는 대부분 세포 자살을 유발하였으며, 세포 자살 자극에 의해 Cleaved caspase-3가 활성화되었다.
STAMBP의 또 다른 기능은 포스파티딜-에타올-아민(phosphatidyl-ethanol-amine)이라는 인지질과 생체막의 주요성분의 light chain(면역 글로불린의 L사슬)3가 증가하는 포식작용을 확인하였다.
STAMBP 유전자는 수용체의 신호전달에서 중요한 역할을 하는데, 세포가 물질을 세포막을 이용하여 밖에서 안으로 삼키는 작용을 하는, 중요한 매개체이며, RAS-MAPK와 PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로에 관여하기도 한다. STAMBP 유전자 변이는 모세혈관 기형에 영향을 주어 질병이 발생하는데, 이는 GTP가 결합된 RAS와 PI3K의 증가하는, STAMBP 변이로 인한 신호경로의 저해에 관련이 있는 것을 알 수 있다. RAS-MAPK와 PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로는 세포의 순환 과정을 조절하며, 특히 RAS-MAPK 경로는 과다하게 전달되어 세포의 성장이 이루어진다. MIC-CAP 증후군의 경우, 이와 관련하여 모세혈관을 자라게 하여 이상 현상을 촉진한다.
맺음말
STAMBP 변이는 유비퀴틴 응집을 증가시키고 세포 괴사를 일으켜서, 포식작용의 증가와 신호 경로의 저해를 일으키는, 혈관 이상의 MIC-CAP 증후군의 원인이 된다. 유전자 변이로 인한 다양한 증상들을 구별할 수 있게 되면서, 질병의 조기 진단이 가능하게 되길 기대해본다.
참고문헌
Mutations in STAMBP, encoding a deubiquitinating enzyme, cause microcephaly–capillary malformation syndrome.
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2602.html
A new syndrome with multiple capillary malformations, intractable seizures, and brain and limb anomalies.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21271646
Multiple capillary skin malformations, epilepsy, microcephaly, mental retardation, hypoplasia of the distal phalanges: report of a new case and further delineation of a new syndrome.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.34048/abstract
역저자
글 : Kim.SooJeong
편집 : Park.HyeonJi, Lee.HyungKi
키워드 : Homo floresiensis, MIC-CAP(Microcephaly–capillary malformation) 증후군, STAMBP 유전자, 유비퀴틴(ubiquitin), RAS-MAPK와 PI3K-AKT-mTOR 등
